附《BCLC 预后预测和治疗建议》

《攻略（2022年版）》解读

朱广智，严伦南，彭涛。 我国《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》和《BCLC预后预测及治疗推荐策略（2022年版）》解读。 中华普通外科基础与临床杂志, 2022, 29(4)): 434-439. DOI：10.7507/1007-9424。

彭涛

医学博士、教授、博士生导师。 曾就读于日本产业医科大学、新加坡国立大学、美国哥伦比亚大学、美国NIH-NCI。 教育部新世纪优秀人才、中国医师协会外科学分会第三届委员会委员、中国抗癌协会肝癌专业委员会委员、中国肝移植分会委员国际医疗保健交流促进会、广西医学会肿瘤学分会主任委员、广西器官移植质量控制中心主任、广西抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员、常务委员广西医学会普外科分会副主任委员、广西医师协会外科医生分会常务委员、广西医师协会肿瘤医师分会肝癌专业委员会副主任委员、美国癌症协会会员 (AACR) 和美国临床肿瘤学会 (ASCO) 会员，以及期刊编委会成员。 主要从事原发性肝癌的基础和临床研究，参与国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南》（2022年版）等行业指南的编写； 主持多项国家级、省部级科研项目，荣获广西科技进步一等奖1项、二等奖3项，在国内外杂志发表学术论文160余篇。

概括

2022年，我国修订更新了《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》（以下简称《中国肝癌分期方案（China Liver，CNLC）2022年版》）。 与此同时，巴塞罗那临床肝癌（Liver，BCLC）分期系统也于2021年12月进行了大幅更新，形成了《BCLC预后预测和治疗推荐策略（2022年版）》（以下简称《BCLC 2022年版》） ”）。 笔者回顾了这两个指南的更新内容。 比较解释。 在原发性肝癌的治疗路径上，《CNLC 2022版》和《BCLC 2022版》为BCLC B期和C期患者提供了手术方案（BCLC B期相当于CNLC IIa和IIb期，BCLC C期相当于至 CNLC IIIa 阶段）。 治疗建议不同，两个指南对CNLC IIb期和IIIa期肝癌患者的放射治疗也有不同的建议。 对于晚期肝癌的全身治疗，两个指南均推荐阿替利珠单抗与贝伐珠单抗、仑伐替尼、索拉非尼作为一线药物，但《CNLC 2022版》与《BCLC 2022版》不同，它更加灵活，并提供中国肝为癌症患者提供更符合中国国情的治疗方案。 值得注意的是，“BCLC 2022版”治疗路径提出了两个重要的新概念，即治疗阶段迁移和不可治疗进展； 它还建议根据肿瘤负荷和肝功能将BCLC B期患者分为三类。 亚组并推荐不同的临床路径。

2015年，原发性肝癌在我国恶性肿瘤发病率中排名第四，在癌症死因中排名第三[1]。 肝癌是2020年全球第六大常见恶性肿瘤和第三大癌症死亡原因[2]。 基于近年来国内外肝癌诊断、分期和治疗中出现的许多符合循证医学原则的高水平证据，特别是适合我国国情的研究成果，“ 《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》在此基础上，国家卫生健康委员会医政医管局委托中华医学会肿瘤学分会加入肝病学分会中国抗癌协会肿瘤专业委员会、中华医学会超声医学分会、中国医师协会外科医师分会、中国医师协会介入医师分会。 分会等组织全国肝癌领域多学科专家，结合肝癌临床诊治和研究的最新实践，再次修订更新了《原发性肝癌诊治指南》 （2022年版）》（以下简称《中国肝癌分期方案（China Liver ，CNLC）2022年版》）[3]； 同时，作为国际上最具影响力的巴塞罗那临床肝癌（Liver，BCLC）分期系统，于2021年12月进行了大幅更新，形成了《BCLC预后预测与治疗推荐策略（2022年版）》（以下简称： “BCLC 2022 年版”）[4]。 笔者现在主要解读一下上述两个指南的更新内容、异同。

1LC《CNLC 2022版》更新内容 H 发展历史及现状

1.1 《CNLC 2022版》增加推荐证据

《CNLC 2022年版》增加了“建议等级评估、制定和评价（GRADE of、GRADE）”系统的使用，同时《原发性肝癌诊断和治疗》中引用的循证医学证据级别标准（2019年版）”采用的是“牛津循证医学中心2011年版”的分类。 GRADE系统由两部分组成：第一部分是证据评价，分为高、中、低、极低四个级别； 第二部分是推荐的分级，结合了美国临床肿瘤学会指南的分级方案，分为强、中、弱3个推荐级别。 因为在临床工作中，证据的水平并不一定反映建议的水平。 证据水平仅说明证据的准确性。 制定者在评估建议水平时，从临床医生、患者、政策制定、可行性等角度提出建议。 。 因此，GRADE是目前应用最广泛的证据评估和推荐分级系统[5]。

1.2 新增肝癌早筛试剂盒和GALAD模型

目前有多种血液学分子标志物用于诊断原发性肝癌。 《CNLC 2022版》新提出了基于7种血浆游离的检测试剂盒诊断肝癌，敏感性和特异性分别为86.1%和76.8。 %，甲胎蛋白（α，AFP）阴性肝癌的敏感性和特异性分别为 77.7% 和 84.5% [6]。 基于性别、年龄、AFP、异常凝血酶原和AFP-L3构建的GALAD模型诊断早期肝癌的敏感性和特异性分别为85.6%和93.3%，有助于AFP阴性肝癌的早期诊断。 7]。

1.3 更新的手术治疗理念

更新后的《CNLC 2022版》强调以手术为主的综合治疗策略，积极争取临床治愈。 我国70%的肝癌患者初诊时已处于中晚期，5年总生存率仍较低。 为了改善预后，除了提高早期诊断和早期治疗水平外，还必须重新认识和探索中晚期肝癌的治疗模式，同时强调肝癌全程管理的重要性。 目前，我国临床常用的肝癌治疗方法有很多。 不同的治疗方法各有优缺点，适应症也有重叠。 单一的治疗方法很难进一步显着提高疗效。 因此，《CNLC 2022版》强调肿瘤的治疗需要多学科协作团队模式。 通过多学科协作团队模式，从多学科、多种治疗方法中选择最适合患者的个体化治疗方案，以达到最佳疗效。

近年来，原发性肝癌的局部治疗、全身治疗和综合治疗取得了长足的进步，为中晚期肝癌（CNLC IIb、IIIa期、 IIIb）。 怎么可能。 因此，以往对中晚期肝癌患者直接手术切除的策略需要重新认识。 虽然《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》已将转化治疗列为不可切除肝癌的治疗方法之一，但治疗推荐水平较弱。 《CNLC 2022版》新提出针对潜在可切除肝癌的转化治疗。 手术不可切除的 CNLC Ia、Ib、IIa 期和手术可切除的 CNLC IIb 和 IIIa 期肝癌是可能可切除的肝癌。 对于此类肝癌，《CNLC 2022版》指南推荐转化治疗。 转化治疗是将不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌，包括局部治疗和全身抗肿瘤治疗。 最近的回顾性研究[8-9]表明，全身抗肿瘤治疗联合局部治疗可以取得较高的客观肿瘤缓解率和转化切除率。 《CNLC 2022年版》建议采用多模式、高强度的抗肿瘤治疗策略，促进其转化[9-10]。

《CNLC 2022版》首次提出可切除肝癌的新辅助治疗。 对于可切除的中晚期肝癌，可采用全身抗肿瘤治疗、放疗等新辅助治疗，将肿瘤生物学特性较差的肝癌转化为肿瘤学特性较好的肝癌，从而减少术后肿瘤复发，延长生存时间。 例如，对于可切除肝癌并有血管侵犯的患者，术前进行三维适形放疗可以提高疗效[11]。 免疫治疗联合靶向药物、单独免疫治疗或联合治疗等策略用于可手术切除的肝癌的术前或围手术期治疗，有望进一步提高手术疗效[12-14]。 对于较早期肝癌（CNLC Ia、Ib、IIa期）的新辅助治疗是否能够减少复发、延长患者生存期，仍有待更多循证医学证据证实。

肝移植是肝癌的根治性治疗方法之一，国际主流标准包括米兰标准和加州大学旧金山分校标准。 国内多个单位和研究人员先后提出了不同的标准，包括上海复旦标准、杭州标准、华西标准、三亚共识等。《CNLC 2022版》推荐使用加州大学旧金山分校标准。 适合肝癌肝移植的患者在等待肝脏供体期间可以接受桥接治疗，包括经导管动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉放射栓塞、消融治疗和放射治疗，以控制肝细胞癌的风险。 进展或减轻肝细胞癌的肿瘤负荷，防止患者失去肝移植的机会。 然而，目前关于桥接治疗是否可以降低肝移植后复发风险的证据有限[15]。 肝癌常用的姑息治疗方法可用于桥接或降期治疗。 降期治疗成功的患者肝移植后的预后优于非肝移植患者[16]。

1.4 介入治疗主张精准TACE

TACE是肝癌治疗常用的方法之一，是CNLC IIb期和IIIa期患者的首选治疗选择。 近年来，关于TACE疗效和现状争论的主要原因是TACE操作不规范，不同医生对不同患者的操作存在异质性，影响了治疗效果。 因此，《CNLC 2022版》提倡精准TACE和标准化操作，以减少肿瘤异质性带来的TACE疗效差异。 建议：①超选肿瘤供血动脉分支进行栓塞； ②合理选择栓塞材料，包括碘油、微球、药物洗脱微球等； ③根据患者自身情况选择个体化治疗。 虽然我国陈民山教授团队[17]报道肝动脉灌注化疗在中晚期肝癌的治疗中取得了令人鼓舞的效果，但在《CNLC 2022版》出版之前，肝动脉灌注化疗仍因缺乏相关研究而受到限制。大样本和多项中央前瞻性随机对照试验研究的证据水平和建议强度较弱，未纳入治疗策略路径。

1.5 全身抗肿瘤治疗内容大幅更新

近年来，免疫联合靶向治疗在中晚期肝癌方面取得重大突破，成为新的一线治疗选择。 作为一线药物，索拉非尼、乐伐替尼和全身化疗在《原发性肝癌诊疗标准（2019年版）》中被推荐。 在此基础上，《CNLC 2022版》增加了阿特朱单抗联合贝伐单抗、信迪利单抗联合贝伐单抗类似物和多纳非尼三种方案。 全球多中心Ⅲ期研究结果[13, 18]显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位生存时间和无进展生存时间显着长于索拉非尼组，且死亡风险降低疾病进展风险降低 35% 34%。 对于中国人群来说，联合治疗组的患者与索拉非尼组相比也具有显着的临床获益，能够提高患者的总生存期和无进展生存期[19]。 -32 全国多中心Ⅲ期研究结果[20]显示，对于不可切除的乙型肝炎相关肝病患者，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（双方案）的疗效明显优于索拉非尼组。 细胞癌患者的一线治疗已证明具有显着的总生存率和无进展生存率。 ZGDH3研究[21]显示，多纳非尼在改善晚期肝细胞癌患者总生存方面优于索拉非尼，且具有良好的安全性和耐受性。 二线治疗选择中，除瑞戈非尼获批治疗外，还新增了阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗（如派姆单抗、石脑油等）等其他选择。 联合伊匹单抗、卡博替尼等），这些药物在晚期肝癌二线治疗中可以延长中位生存时间肝癌用五芝液，提高客观缓解率[22-29]。

2 《BCLC 2022版》更新内容

2.1 预后预测和患者特征更新

《BCLC 2022版》中提出，预后预测应根据肿瘤负荷和肿瘤相关症状进行分层[30]。 在更新之前的版本中，放弃了Child-Pugh评分来评估肝功能，因为它被认为对预后没有预测能力。 进行了本次更新。 在本次更新中，使用白蛋白-胆红素等级[31]、AFP水平[32]、Child-Pugh和MELD评分[33]均被纳入评估肝功能储备或代偿的指标。 尽管这些指标可能会影响预后，但如果肝功能水平不超过先前制定的标准，患者仍可能受益于治疗。

2.2 推荐的分期治疗方案

旧的BCLC分期系统僵化的“单一临床分期-单一治疗推荐”模式受到广泛批评。 《BCLC 2022版》提出了治疗路径中两个重要的新概念：治疗分期迁移和不可治疗进展[34-35]。 这两个重要的概念通过强调虽然推荐了每个临床阶段的首选治疗方案，但当结合患者的所有临床信息时，治疗方法可能会改变。 治疗阶段迁移用于考虑后期的治疗方式，此时患者的某些具体情况可能会导致推荐方案发生变化，在某些情况下甚至可能从早期的初始治疗推荐转移到较晚的治疗推荐，甚至不推荐治疗。治疗。 无法治疗的进展是专门为接受 TACE 的患者制定的，适用于所有 BCLC 阶段的患者，代表先前选择的治疗方案失败 [36]。 当患者治疗失败或进展但仍处于初始 BCLC 阶段时肝癌用五芝液，就会出现无法治疗的进展，此时应考虑与后期阶段相对应的治疗选择。

BCLC B期在分期治疗建议方面变化最大，也是业内争议最大的[37-38]。 之前的版本推荐TACE，因为这个阶段的肿瘤异质性很大，预后也受到很多因素的影响。 影响损坏程度的因素。 《BCLC 2022版》根据肿瘤负荷和肝功能将BCLC B期患者分为3个亚组。 亚组1：边界明确的肝细胞癌患者，尽管米兰标准仍主要用于选择肝细胞癌患者进行肝移植。 但越来越多的研究表明，在米兰标准之外选择的BCLC B期患者在肝移植后可以达到与符合米兰标准的患者相同的生存率。 一些国家的学者曾尝试修订和扩大米兰标准，但对于扩大后的肝细胞癌肝移植标准仍没有达成共识。 郑树森院士团队[39]提出，移植前AFP水平对于预测活体肝移植肝细胞癌患者的预后具有重要价值。 移植前AFP水平越高，预后越差。 国际上，AFP>1 000 μg/L被认为是肝移植的禁忌证[40-42]。 肝移植患者降期治疗的目的是减轻肿瘤负荷，达到米兰标准是降期的最终目标[16]。 亚组2：无法进行肝移植的患者，如果门静脉血流良好，肿瘤边界清晰，可以选择性进入肿瘤供血动脉，建议此类患者进行TACE。 亚组3：弥漫性、侵袭性和广泛肝累及的肝癌患者不能从TACE中获益，应考虑全身治疗[34]。

2.3 疾病进展的临床治疗决策

传统的肿瘤学观点认为，肿瘤进展是治疗失败的反映，需要转向二线治疗方案。 《BCLC 2022版》中指出，肿瘤进展的患者的进展模式需要分层，其预后和治疗完全不同。 面对这些进行性肿瘤的异质性以及进展后患者的个体差异，需要多学科协作讨论制定最佳治疗方案。

3 《CNLC 2022版》与《BCLC 2022版》的异同

在原发性肝癌的治疗路径上，《CNLC 2022版》与《BCLC 2022版》最大的区别在于BCLC B期和C期（BCLC B期相当于CNLC IIa和IIb期，BCLC C期相当于对于CNLC IIIa期）患者来说，最大的争议在于手术治疗的推荐。 我国学者李乐群教授团队[37]提出，对于肝功能正常、大孤立性肿瘤、多结节性肿瘤、大血管侵犯或门静脉高压的BCLC B、C期肝细胞癌患者，肝切除优于TACE。 其长期生存率较高。 这一观点已被大多数学者所接受，但BCLC分期系统尚未接受这一观点，这也是BCLC分期系统受到质疑的原因。

对于CNLC IIb和IIIa期肝癌患者，《CNLC 2022版》分期系统推荐放射治疗，但《BCLC 2022版》分期系统不将外照射放射治疗作为治疗方案中的治疗选择肝细胞癌。 除了大量回顾性研究之外，来自多个大陆的前瞻性研究 [11, 43-44] 也证明了肿瘤外照射放射治疗的安全性和有效性，包括立体定向全身放射治疗和质子束治疗，适用于所有 BCLC 分期。 来自全球主要团体的当前临床实践指南，包括国家综合癌症网络、欧洲肿瘤内科学会[45]、美国肝病研究协会[15]和亚太肝脏研究协会[ 46]，将外照射放射治疗作为癌症患者的肝细胞特异性治疗选择。

在晚期肝癌的全身治疗中，《CNLC 2022版》和《BCLC 2022版》均推荐阿特珠单抗与贝伐珠单抗、乐伐替尼、索拉非尼作为一线药物。 近年来，我国学者在晚期肝癌的治疗方面取得了突破性进展。 例如，国家多中心Ⅲ期研究-32[20]的结果显示，与索拉非尼相比，“双达”联合治疗组死亡风险降低43%，疾病进展风险降低43%。 44%； 多纳非尼ZGDH3研究[21]显示，多纳非尼可显着延长晚期肝癌患者的中位生存时间，并降低17%的死亡风险，且多纳非尼组具有良好的安全性和耐受性； EACH研究[47]表明，与阿霉素相比，它显着提高了缓解率和疾病控制率并延长了生存期。 因此，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（双联方案）、多纳非尼和全身化疗被纳入CNLC分期系统。 可见，CNLC分期系统比BCLC分期系统更加灵活，为中国患者提供了更符合中国国情的治疗选择。

总之，近年来国内外肝癌诊断和治疗的突破，对肝癌的各种传统局部治疗和联合治疗模式产生了巨大的影响。 为此，国内外专家组不断更新肝癌诊疗指南。 通过更新指南，可以进一步规范我国肝癌的诊疗，提高诊疗水平，从而提高患者生存率，减少并发症，改善患者生活质量，助力实现“ 《健康中国2030》规划纲要. 目标是将恶性肿瘤的总体5年生存率提高15%。

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